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Project 33
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Project 33

Kay Hofmann, Manolis Pasparakis

Characterization of an ancient cell death signaling module

Institute for Genetics, University of Cologne

Brief description in German
Die programmierte Nekrose (Nekroptose) ist ein Mechanismus des geplanten Zelltodes, der besonders wichtig für viral infizierte Zellen ist, in denen der Apoptose-Mechanismus durch die Infektion blockiert ist. Trotz ihrer wichtigen Rolle in der angeborenen Immunität sind die molekularen Mechanismen der Nekroptose nicht gut verstanden.

Durch bioinformatische Voruntersuchungen konnten wir eine evolutionäre Verwandtschaft zwischen dem zentralen Nekroptose-Vermittler MLKL und Komponenten unterschiedlicher Zelltodmechanismus in Pilzen und Pflanzen feststellen.

Das Ziel dieses Projekts besteht darin, die Gemeinsamkeiten dieser Zelltodmechanismen zu studieren. Der Mechanismus der sogenannte "Heterokaryon Inkompatibilität" im Pilz Podospora anserina ist vergleichsweise gut untersucht. Es ist zu erwarten, dass Erkenntnisse aus diesem System auch auf die Funktionsweise des humanen MLKL-Proteins übertragen werden können.

List of publications resulting from the project

Kajava AV, Klopffleisch K, Chen S, Hofmann K. Evolutionary link between metazoan RHIM motif and prion-forming domain of fungal heterokaryon incompatibility factor HET-s/HET-s. Sci Rep. 4:7436, 2014

Keusekotten K, Elliot PR, Glockner L, Fiil BK, Damgaard RB, Kulathu Y, et al. OTULIN antagonizes LUBAC signaling by specifically hydrolyzing Met1-linked polyubiquitin. Cell 153:1312-1326, 2013

Bonnet MC, Preukschat D, Welz P-S, van Loo G, Ermolaeva MA, Bloch W, Haase I, and Pasparakis M. The adaptor protein FADD protects epidermal keratinocytes from necroptosis in vivo and prevents skin inflammation. Immunity 35:572–582, 2011.

Welz PS, Wullaert A, Vlantis K, Kondylis V, Fernández-Majada V, Ermolaeva M, Kirsch P, Sterner-Kock A, van Loo G, and Pasparakis M. FADD prevents RIP3-mediated epithelial cell necrosis and chronic intestinal inflammation. Nature 477:330–334, 2011

Rebsamen M, Heinz LX, Meylan E, Michallet MC, Schroder K, Hofmann K, Vazquez J, Benedict CA, and Tschopp J. DAI/ZBP1 recruits RIP1 and RIP3 through RIP homotypic interaction motifs to activate NF-kappaB. EMBO Rep 10:916-922, 2009.

Meylan E, Curran J, Hofmann K, Moradpour D, Binder M, Bartenschlager R, and Tschopp J. Cardif is an adaptor protein in the RIG-I antiviral pathway and is targeted by hepatitis C virus. Nature 437: 1167-1172, 2005.